OBJECTIFS
Environ 20% des anévrismes de l’aorte thoracique et/ou des dissections aortiques (AAT/DA) sont familiaux et à ce jour 8 prédispositions mendéliennes autosomiques dominantes ont été identifiées à partir de familles (COL3A1, FBN1, TGFBR1, TGFBR2, MYH11, NOTCH1) ou localisées sur le génome (TAAD1, FAA1). Ces découvertes récentes permettent d’ouvrir la voie à la compréhension des mécanismes physiopathologiques sous-jacents à la maladie et à de nouvelles hypothèses de traitement médicamenteux préventif voire curatif. Dans le syndrome de Marfan, grâce à une prise en charge médico-chirurgicale adaptée du risque cardiovasculaire (traitement par bétabloquants à vie, surveillance des diamètres aortiques, chirurgie prophylactique et restriction de l’activité physique), l’espérance de vie moyenne a significativement augmentée avec un gain de 25 à 30 ans de survie depuis les années 70. L’efficacité de cette prévention est directement liée à précocité et à la certitude d’un diagnostic clinico-radiologique grandement facilité et fiabilisé par la génétique. Dans les formes génétiques non-syndromiques d’AAT/DA, une telle prévention est également possible et recommandée. Cependant, les études génétiques sont particulièrement complexes du fait de la taille, des caractéristiques et du nombre de gènes impliqués dans la pathologie. Pour ces raisons, les études génétiques sont peu applicables en routine clinique (à l’exception de protocoles de recherche adaptés à certaines grandes familles) ce qui ne permet pas de cibler et de prévenir efficacement le risque aortique au sein des familles (non prise en compte des néomutations, traitement préventif médicamenteux non justifié sur la base d’un risque mendélien, difficultés d’observance de la surveillance…).
Le but de notre activité débutante de recherche clinique consiste à développer les outils qui permettront le dépistage des prédispositions aux AAT/DA, afin de prévenir le risque aortique au sein des familles.
PROJETS – CONTRATS DE RECHERCHE
1. Appel d’offre de la Direction de l’Hospitalisation et de l’organisation des Soins 2006 : Soutien aux Innovations Diagnostiques et Thérapeutiques Coûteuses (STIC-2006)
Nous participons au projet national intitulé « Mise en place et évaluation médico-économique d’une stratégie innovante de détection de mutations dans le gène COL3A1 dans le cadre du diagnostic du syndrome d’Ehlers-Danlos vasculaire ».
Dans le cadre de ce projet, nous élaborons des méthodes de génétique moléculaire permettant la caractérisation des mutations et des grands réarrangements du gène COL3A1 (à partir d’ADN génomique extrait du sang et/ou d’ARN totaux extraits de cultures cellulaires). Nous développons et maintenons également la base de données locus spécifique UMD-LSDB COL3A1 qui au terme de ce projet sera mise à disposition de la communauté internationale (cf. site http://www.umd.be).
2. Programme Hospitalier de Recherche Clinique Régional : 2006
Nous coordonnons le projet intitulé « Dépistage Génétique des Anévrismes de l’Aorte Thoracique et/ou Dissections Aortiques (AAT/DA) : séquençage haut débit de 6 gènes de prédisposition (étude principale) et étude cytogénétique (étude ancillaire) », en collaboration avec des chirurgiens cardiaques, des généticiens cliniciens et cytogénéticiens de l’inter-région Sud-Méditerranée.
L’objectif principal de ce projet est de disposer d’une méthode de biologie moléculaire permettant le diagnostic de prédisposition génétique aux AAT/DA sous la forme d’un test individuel rapide pour cibler efficacement la prévention médico-chirurgicale du risque aortique héréditaire.
