1. Etude fonctionnelle d'épissages aberrants dans les transcrits dystrophine 
L'étude fonctionnelle de mutants naturels induisant des épissages aberrants révélés par l'étude d'ARNm musculaires dystrophine a conduit à la première caractérisation moléculaire de séquences auxiliaires de l'épissage (ESE et ESS) ainsi qu'aux facteurs trans qui les régulent à l'état normal ou pathologique dans le gène dystrophine. Ces travaux ont un intérêt direct en matière d'épissothérapie et sont orientés en 2006 vers la recherche des meilleures cibles candidates au saut d'exon, sélectionnées à l'aide des outils informatiques développés par C. BEROUD (CB) et validées expérimentalement dans des modèles cellulaires appropriés.

2. Régulation génétique et épigénétique du gène CFTR

Les mutations perte de fonction de ce gène sont responsables de mucoviscidose, l'une des maladies génétiques les plus fréquentes dans nos populations. Après avoir identifié de nouveaux facteurs cis et trans-régulateurs du promoteur minimal CFTR grâce à l'étude fonctionnelle de mutants rares, l'équipe analyse les éléments responsables de la régulation tissu-spécifique du gène, étape essentielle pour la compréhension de la régulation transcriptionnelle du gène CFTR humain. L'objectif à plus long terme est d'examiner l'éventualité d'une modulation de l'expression d'allèles CFTR mutés dans les tissus de sujets atteints.

3. Outils informatiques pour la prédiction et la validation d'hypothèses biologiques potentiellement intéressantes en thérapie
Près de 150.000 mutations humaines ont été identifiées à ce jour, ce qui génère une nouvelle nécessité d’annotation méticuleuse des données génétiques et phénotypiques associées par des experts dédiés dans des LSDBs (locus specific db). CB a développé l’outil UMD (http://www.umd.be), approuvé par HUGO (Human Genome Organisation). Cet outil générique a déjà été choisi pour construire plus de 40 LSDB gène spécifiques et vient d'être retenu pour un projet européen de prise en charge innovante de maladies neuromusculaires en raison de ses algorithmes de prédiction et de validation (saut d’exons, translecture des stops …).

4. Génétique des dystonies
Les dystonies sont un ensemble de maladies caractérisées par des contractions musculaires excessives et involontaires entraînant des postures et/ou des mouvements anormaux. Bien qu'apparemment musculaires, ces troubles du mouvement sont la conséquence d'un dysfonctionnement dans une région du cerveau connue sous le nom de "ganglions de la base". L'objectif de notre travail de recherche est, par une double approche (génétique humaine et mise en place de models chez Caenorhabditis elegans), d'identifier les gènes morbides ainsi que les gènes modificateurs impliqués dans ces pathologies complexes et de déterminer leur rôle fonctionnel.

Recherche clinique

Les groupes précédents fonctionnent en relation très étroite avec les équipes de recherche clinique et de diagnostic d'expertise du laboratoire de génétique moléculaire de l'IURC, qui sont le support du recrutement en cohortes de patients et de mutations. Grâce à cette mixité physique, le transfert de technologies est permanent entre la recherche et les applications médicales. Cette interface permet aussi d'établir de très solides collaborations avec les cliniciens et les généticiens locaux, nationaux ou étrangers via des PHRC ou des contrats de recherche spécifiques aux diverses thématiques résumées ci-dessous :

RC1. Génétique, épidémiologie moléculaire et LSDB-UMD du syndrome de USHER
Responsable : Dr. Anne-Françoise ROUX (PH)

RC2. Etude des facteurs génétiques mendéliens à l'origine des anévrismes/dissections de l’aorte
Responsable : Dr. Philippe KHAU VAN KIEN (PH)

RC3. Pathologie moléculaire et LSDB-UMD de la mucoviscidose
Responsable : Marie DES GEORGES.

RC4. Empreintes génétiques
Responsable : Dr. Corinne BAREIL

RC5. Diagnostic pré-implantatoire
Responsable : Dr. Anne GIRARDET