Objectifs :

Le syndrome de Usher se caractérise par l’association d’une surdité de perception et d’une rétinopathie pigmentaire pouvant évoluer jusqu’à la cécité. Ce syndrome touche 1/25000 personnes et représente 3-6 % des surdités de l’enfant ainsi que 18 % des rétinites pigmentaires. Il est la cause la plus fréquente des surdités associées à une cécité. On distingue trois types de USHER, définis selon le degré et l’évolutivité de la surdité et la présence ou non d’aréflexie vestibulaire. À ce jour, neuf gènes sont directement impliqués dans les trois sous-types cliniques, cinq pour le type I, le plus sévère, trois pour le type II, le plus fréquent et un pour le type III. Le décryptage des causes moléculaires de cette maladie est le premier pas vers la compréhension physiopathologique et le développement de pistes thérapeutiques.

Sachant  que la grande majorité des mutations connues sont  de type ‘privé’ (unique dans une famille) ou très peu fréquentes, l’objectif est d’identifier, de caractériser puis de mettre à la disposition de la communauté scientifique un maximum de ces variants. Ces données doivent contribuer à améliorer le conseil génétique, le diagnostic moléculaire et les différents projets de recherche fondamentale liés au syndrome de Usher. Une collaboration multicentrique nationale permet le recrutement des patients, chez qui les gènes non impliqués sont exclus par une approche indirecte basée sur des marqueurs microsatellites, les gènes candidats étant ensuite analysés par séquençage direct et/ou DHPLC dans l’ordre de leur fréquence relative d’implication dans la pathologie. Lorsque l’approche indirecte ne donne pas de résultats satisfaisants, un criblage par séquençage direct des exons les plus fréquemment mutés des différents gènes permet l’identification du gène responsable de la pathologie. Les apparentés proches disponibles sont aussi analysés dans le but d’établir la répartition allèlique des mutations retrouvées, et ainsi démontrer le caractère récessif de l’atteinte.

Le cas échéant, les variants sont interprétés par différentes approches :

-présence d’une mutation délétère en trans, ou en cis de la variation d’intérêt

-études épidémiologiques portant sur au moins 100 chromosomes

-prédictions in silico se basant là encore sur des analyses distinctes telles la conservation entre espèces ou la  modélisation tridimensionnelle de domaines protéiques

Les données récoltées sont ensuite compilées dans des banques de données de type LSDB-UMD, développées et maintenues au laboratoire. Les principaux gènes impliqués dans le syndrme de Usher possèdent leur banque dédiée. Les données intégrées dans les différentes banques sont accessibles à la communauté scientifique à l’adresse suivante : http://194.167.35.168/usher.html.